智力障碍(Intellectual Disabilities，ID)是一种常见的神经发育障碍，通常发病早、症状严重，是导致儿童残疾的主要因素之一。深入探究其病因与发病机制，对完善其防治体系具有关键意义。目前，对该疾病的诊疗研究通常以遗传学筛查为起点，以致病基因鉴定和机制解析为基础，并以特异性治疗为最终目标。因此，系统鉴定智力障碍相关的新致病基因具有重要意义。

       2025年10月15日，湖南省儿童医院黄琰副研究员、王华主任医师、湖南省妇幼保健院毛翛研究员、同济大学边杉教授，于Journal of Genetics and Genomics杂志（双一区Top）第10期Special Issue on Neurodevelopment and Diseases发表题为“Biallelic MED16 variants disrupt neural development and lead to an intellectual disability syndrome”(pp. 1189–1198)的论文，并入选该杂志封面论文。湖南省儿童医院为第一署名单位，副研究员黄琰和同济大学博士研究生向政龙博士为共同第一作者，湖南省儿童医院医师向雅琴为第三作者，王华主任医师、毛翛研究员、边杉教授为通讯作者。

本期封面 （Volume 52, Issue 10 ）

封面图像：大脑中MED16功能异常（损坏的齿轮）影响RNA聚合酶II（工人）介导的DNA（双螺旋塔吊）正常转录过程，导致神经发育受损（枯萎树木）；而功能完整的MED16在神经发育中起关键调控作用（枝繁叶茂的树木）。

      中介体复合物参与真核生物转录活性的调控，该研究发现并鉴定中介体复合物的亚基MED16双等位基因变异导致智力障碍综合征，丰富了智力障碍相关遗传图谱，为MED16相关智力障碍的临床诊断和遗传咨询提供了理论依据。

    该研究通过外显子测序，在一个非近亲家庭两名患者中鉴定出遗传自双亲的MED16 (NM_005481.3)双等位基因变异。先证者临床表现为全面发育迟缓、智力障碍和畸形。为评估变异的致病性，研究团队在果蝇模型和患者来源的诱导多能干细胞(iPSCs)中进行功能验证。通过对果蝇同源基因med16进行Kozak-GAL4标记，发现该基因在发育中的中枢神经系统神经元和部分胶质细胞中表达。med16完全缺失会导致果蝇羽化率和存活率下降，并损害突触传递功能。野生型med16的回补可有效挽救上述表型，而患者来源两个变异的挽救能力显著减弱，表明它们是功能缺失型(LoF)变异。在iPSCs分化的神经元中，神经突生长受损，该表型可通过诱导外源MED16表达得以挽救，患者相关变异在iPSCs模型中也呈现LoF等位基因特征。鉴于MED16在转录调控中的重要作用，研究者进一步对患者细胞转录组进行初步分析。结果显示，MED16双等位基因LoF导致神经元成熟及功能相关基因转录出现显著表达异常，提示其可能主要通过干扰神经突成熟和轴突导向等过程，从而破坏神经元亚型形成、神经环路功能及神经递质传递，最终导致智力障碍表型。

MED16双等位基因LoF变异导致智力障碍

       湖南省儿童医院医学遗传科学科带头人王华教授表示，该研究明确了MED16双等位基因LoF是智力障碍的新致病因素，明确诊断能为家系遗传咨询和优生优育提供依据。该成果的取得，是通过临床和基础研究的有效结合，针对性开展深入研究，从而助力解决临床疑难问题，促进神经发育出生缺陷疾病的早期预警和监测，提高相关防控措施针对性。

编辑：李雅雯