近日，我院医学遗传科彭聿博士在JCI Insight杂志（中科院医学大类一区，Top期刊）发表合作研究论文“Intergenic sequences harboring potential enhancer elements contribute to Axenfeld-Rieger syndrome by regulating PITX2”（基因间序列通过调控 PITX2 表达导致 Axenfeld-Rieger 综合征）, 揭示了非编码的基因间序列变异导致眼前段发育不良的机制。

Axenfeld-Rieger综合征（ARS）是一种累及眼睛等多器官的罕见遗传病，以眼前段发育不良为主要表型，目前已知PITX2和FOXC1基因变异与该疾病有关。有研究发现PITX2上游的基因间序列变异可能与ARS发生有关，但这些序列如何参与ARS的发生仍不清楚。

研究团队对一个四代的ARS家系进行连锁分析和全基因组测序，发现患者在PITX2和FAM241A基因之间出现约570 kb的杂合缺失。在小鼠中敲除该缺失的同源序列能模拟ARS患者相关表型，RNA-seq结果表明敲除小鼠中 Pitx2表达显著降低。ChIP-seq和生物信息学分析提示缺失区域内存在潜在增强子，细胞实验表明该潜在增强子元件缺失将导致PITX2表达显著下调。研究团队进一步探讨了可能的机制，发现增强子元件上的一段序列可以与RAD21（cohesin蛋白复合物的关键成分）结合来调节PITX2表达，该增强子序列缺失引起PITX2剂量不足进而导致ARS的发生。

非编码区的远端增强子通过调控PITX2导致ARS发生的机制示意图

近年来得益于高通量测序技术的高速发展，遗传罕见病的精准诊断水平不断提升，但诊断率仍远远低于预期目标，原因之一在于我们对非编码序列的理解非常有限。本研究有助于加深对基因组中非编码序列变异的理解，提升致病变异的识别能力，提高相关遗传罕见病的诊断率。

中南大学生命科学学院江宜铮博士和我院彭聿博士为本文并列第一作者，中南大学生命科学学院夏昆研究员、胡正茂研究员、湘雅二医院眼科周亮副教授为本文共同通讯作者。

医学遗传科学科带头人、副院长王华教授表示，临床医院要积极与高水平的高校或科研院所合作，在临床特殊病例中寻找科研线索，通过临床与基础相结合进行深入研究，才能产出真正高水平的研究成果，助力解决临床疑难问题，提高诊疗水平。

我院医学遗传科率先在省内开展本地化高通量测序检测，已院内自主开展了全外显子测序、CNV-seq、全基因组测序、线粒体测序、MLPA等各类遗传检测，检测阳性率接近50%。本地基因组数据库已初具规模，并在不断更新和完善中，为新科研线索的发现提供了丰富的资源。

编辑：李雅雯